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KRAS突變型肺癌新希望!曲美替尼新用法,有望攻克“最難對付的突變”

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肺癌是全球和中國第一大惡性腫瘤。在肺癌患者中,有近30%會出現KRAS通路突變。


圖示︰胸片上可見肺癌。(來源︰James Heilman醫學博士/維基百科)

KRAS基因以“開”和“關”的方式調節細胞信號,促進正常細胞生長和分裂。而KRAS基因突變,會導致蛋白質忽略它接收到的所有“關閉”信號,導致細胞生長失控。該突變使得癌癥更具侵襲性,更難治療。

KRAS突變被稱為“最難對付的突變”,直接針對KRAS靶點原位研發藥物難度很大。很多研究此前試圖攻克這個堡壘,但都失敗了!EGFR抑制劑都已開發到了第四代,但目前還沒有針對KRAS突變的靶向藥物。

美國莫菲特癌癥中心的研究人員希望改變這一現況。在發表于《癌癥研究》的一項新研究中,他們發現了一種新的治療方法,有望幫助這類患者。

KRAS通路的潛在治療靶點一直都在研究中。例如,在黑色素瘤中,針對BRAF突變(KRAS通路中的一個下游靶點)的治療,能引起患者的積極應答。莫菲特大學的研究人員認為,在KRAS通路下游發現的MEK激黴,有望成為肺癌治療的一個潛在靶點。

通過一系列的藥物篩選和實驗室研究,研究團隊發現,相比MEK抑制劑單藥治療,MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)聯合細胞因子TNFα和IFNγ治療,能殺死更多的肺癌細胞。

TNFα是20世紀七十年代發現的一種腫瘤壞死因子。不過,將TNFα用于癌癥治療的熱情,很快就被它所誘導的炎癥反應給澆滅了。而且事實證明,大多癌細胞能抵抗住TNFα的攻擊。

曲美替尼是MEK1和MEK2的唯一抑制劑。研究人員發現,MEK抑制劑可增加細胞表面與TNFα結合的受體數量,從而引起更有效的進攻和持續的細胞死亡信號。IFNγ是已知的一種抗腫瘤免疫的關鍵細胞因子,可進一步增強MEK抑制劑和TNFα的抗癌活性。重要的是,MEK抑制劑也大大增加了TNFα和IFNγ目標基因的表達,從而增強抗腫瘤免疫能力。

莫菲特大學免疫學和肺癌卓越中心的資深研究員Amer A. Beg博士指出,單獨使用MEK抑制劑在這類患者中的有效率並不理想,因此研究團隊通過進一步研究,試圖將MEK抑制劑與增加TNFα和IFNγ表達的現有療法相結合,看能否產生更好的應答。

結果發現,MEK抑制劑與PD-1免疫檢查點抑制劑結合使用後,小鼠的腫瘤消退最明顯。下一步,他們計劃將MEK抑制劑與其他免疫療法相結合,比如CAR-T和過繼T細胞治療方法,這些免疫療法可在腫瘤微環境中引起這些細胞因子的強表達。

關于曲美替尼

· 2013年5月29日,美國FDA批準曲美替尼單藥治療BRAF V600E或V600K突變陽性無法切除或轉移性黑色素瘤。

· 2014年1月10日,美國FDA批準曲美替尼聯合達拉非尼(Dabrafenib)治療BRAF V600E或V600K突變陽性無法切除或轉移性黑色素瘤。

· 2017年6月22日,美國FDA批準曲美替尼聯合達拉非尼治療BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌患者,並寫入了NCCN指南。

· 2018年4月30日,美國FDA批準曲美替尼聯合達拉非尼輔助治療BRAF V600E或V600K突變陽性黑色素瘤。

根據中國新藥研發監測數據庫(CPM)顯示,2019年1月8日,國家藥監局藥品審評中心(CDE)已受理了達拉非尼和曲美替尼的上市申請,不久後有望在國內上市。

想了解更多肺癌新療法相關信息,歡迎後台留言或致電好醫友(400-060-9693)。

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