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不可思議,癌細胞竟會“變身”,難怪膠質母細胞瘤靶向治療會失敗

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膠質母細胞瘤是一種發生在大腦膠質細胞中的癌癥,是兒童中惡性程度最高的腫瘤之一。大多數兒童在診斷後1-2年內會死于該病。

哈佛醫學院丹娜法伯/波士頓兒童癌癥和血液病中心兒科神經腫瘤專家Mariella Filbin說︰“目前的治療方法是手術切除、放療,然後進行化療,但沒有任何化療能提高存活率。這是一種目前我們無法控制的惡性腫瘤。”

近期,Filbin合作領導的一項研究在線發表在《細胞》雜志上。這項研究驚奇的發現,無論何種基因突變導致的膠質母細胞瘤,癌細胞都能在4種不同的細胞類型之間迅速轉換,每種類型的細胞可能都是一個單獨的靶點。

腫瘤是“瓖嵌”而成的

兒童膠質母細胞瘤通常在學齡兒童中被診斷出來,表面上看起來和成人膠質母細胞瘤相似,但從基因上來說,它們完全不同。與許多兒童癌癥一樣,它的各種基因突變往往會劫持早期腦組織發育的正常路徑,影響細胞的功能。

膠質母細胞瘤的全稱是“多形性膠質母細胞瘤”,這種癌癥在兒童和成人中都有多種形式。但以往人們總是認為,在同一個病人體內,所有的癌細胞都是相同的。

事實證明並非如此。腫瘤是“瓖嵌”而成的。

Filbin與麻省總醫院、魏茨曼科學研究所和索爾克研究所的團隊合作,對8名兒童和20名成人的腫瘤進行了逐細胞分析。

他們總共分析了24000多個細胞,對每個細胞的RNA進行了測序。“如果你觀察單個細胞,你會發現它們之間有很大的不同。有些是未成熟的干細胞,有些是分化細胞,有些是不再分裂的成熟細胞。”Filbin說。

“我會變成另一個人”

研究小組區分了4種不同的腫瘤細胞類型。每種類型都與不同類型的正常發育的腦細胞非常相似︰神經祖細胞、少突膠質祖細胞、星形細胞和間充質細胞。不同細胞類型的比例因遺傳缺陷而不同,但每個患者都有四種癌細胞類型。


從左下角順時針方向︰星形細胞、少突膠質組細胞、神經祖細胞和間充質細胞

令人驚訝的是,這4種細胞類型均可以相互轉化。研究發現,膠質母細胞瘤具有高度的“可塑性”,它們的細胞類型隨著癌癥治療的進行和時間的推移很容易變化。當研究人員把這4種癌細胞中的任意一種注射到老鼠體內時,它們都形成了包含所有4種細胞類型的腫瘤。

“這就解釋了單一靶向藥物為什麼會失敗--腫瘤可以‘變成’別的東西,逃避藥物治療。並且這對他們來說輕而易舉。”Filbin說。

揭示癌細胞的“層次結構”

最近,Filbin團隊使用單細胞RNA序列分析了另一種致命腫瘤︰彌漫性中線膠質瘤,也被稱為彌漫性固有橋腦膠質瘤(DIPG)。在由一種特定突變引起的腫瘤中,他們發現了一種不成熟的流氓細胞,這種細胞像干細胞一樣不斷分裂和增殖,促進了腫瘤的擴散。

與膠質母細胞瘤不同,DIPG細胞似乎只朝著一個方向變化︰一些流氓細胞能夠分化成更成熟的細胞。這提供了一個新的探索方向︰促使這些腫瘤繁殖細胞成熟,減少威脅。Filbin認為其他腫瘤也可能遵循這種“單向的層次結構”。

她說︰“兒童年齡越小,腫瘤越不成熟,腫瘤越單向。而年齡較大的兒童可能更符合膠質母細胞瘤模式。”

治療膠質母細胞瘤的新途徑

新的發現表明,治療膠質母細胞瘤需要同時針對4種腫瘤狀態的聯合治療。Filbin團隊計劃嘗試不同的基因編輯方法和藥物組合來改變細胞狀態。這些藥物可以阻斷腫瘤的分子途徑,使其保持在未成熟狀態;或直接靶向染色質中決定RNA轉錄的DNA。

Filbin說︰“新技術讓我們對腫瘤更加了解,這在幾年前是不可想象的。接下來我們會將這些發現轉化為新療法,造福腦瘤患兒。”

想了解更多腦瘤治療相關信息,歡迎後台留言或致電好醫友(400-060-9693)。

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