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為什麼糖尿病人更容易患癌癥?風險比健康人高2.5倍

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為什麼1型或2型糖尿病患者患某些癌癥的風險會升高?這是一個困擾醫學界多年的謎團。

如今,研究人員提出了一種可能的解釋。他們發現,與正常的健康狀態相比,血糖水平較高時DNA受到的損害更多,修復的頻率更低,因此患癌癥的風險上升。這項研究的結果將在美國化學學會(ACS)2019年秋季會議暨博覽會上正式公布。

“糖尿病患者患某些癌癥的風險高達健康人的2.5倍。”美國癌癥和糖尿病研究和治療專家John Termini博士說。這些癌癥包括︰卵巢癌、乳腺癌、腎癌和其他癌癥。隨著糖尿病發病率的持續上升,癌癥發病率也水漲船高。

此前的研究認為這種相關性是由激素失調引起的。2型糖尿病患者體內的胰島素不能有效地將葡萄糖輸送到細胞中。因此,胰腺會產生越來越多的胰島素,形成所謂的高胰島素血癥。除了控制血糖水平外,胰島素的另一個作用是刺激細胞生長,這可能是導致癌癥的一個原因。另外,大多數2型糖尿病患者體重超標,他們比體重健康的人具有更高水平的脂肪素。這些激素促進慢性炎癥,而慢性炎癥通常被認為與癌癥有關。

Termini提出了另一種假設︰有沒有可能是糖尿病患者的高血糖水平會損害DNA,使基因組不穩定,從而導致癌癥?為了驗證自己的想法,他們在糖尿病組織培養和動物模型中尋找一種特殊的DNA損傷形式,即化學修飾的DNA堿基加合物。他們發現一種叫做N2-(1-羧乙基)-2’-脫氧鳥 (簡稱CEdG)的DNA加合物在糖尿病模型中比正常細胞更常見。此外,高血糖水平干擾了細胞修復過程。“暴露在高葡萄糖水平下會帶來DNA加合物和修復的抑制,這兩者結合起來導致基因組不穩定,從而提高了癌癥風險。”

最近,研究團隊完成了一項臨床研究,該研究測量了2型糖尿病患者的CEdG和CEG水平(CEG是對應的RNA副本)。結果與在動物實驗中的一致︰糖尿病患者的CEdG和CEG水平明顯高于非糖尿病患者。

下一步,研究團隊想確定細胞不能正確修復加合物的分子機制。他們鑒定了兩種可能與之相關的蛋白︰轉錄因子HIF1α和信號蛋白mTORC1,這兩種蛋白在糖尿病中的活性均較低。HIF1α可以激活參與修復過程的幾個基因。“我們發現,如果我們在高血糖環境中穩定HIF1α,那麼DNA修復會增加,DNA損傷則會減少。mTORC1實際上控制著HIF1α,所以如果刺激mTORC1,也會刺激HIF1α。”

現在已經存在幾種刺激HIF1α或mTORC1的藥物。研究人員的下一步計劃是看看這些藥物是否能降低糖尿病的癌癥風險,如果有效,他們將進行人體試驗。糖尿病的一種常用藥物二甲雙胍也具有刺激DNA修復的功能。所以研究人員可能還會研究二甲雙胍與其他穩定HIF1α或mTORC1的藥物聯用的效果。

漢鼎好醫友提醒,糖尿病患者降低癌癥風險更直接的方法還是控制好血糖。道理都懂,但對大多數患者來說,維持血糖平穩並不是一件容易的事。

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